1eve (Italian)



Struttura 3D del medicinale anti-Alzheimer, Aricept, in complesso con l'acetylcholinesterase, (vedere anche AChE bivalent inhibitors (Part II))

Contesto
Parecchi inibitori della cholinesterase sono sia utilizzati per il trattamento dei sintomi della malattia di Alzheimer, o sono allo stage di prove cliniche avanzate. Il E2020, commercializzato sotto il nome di Aricept, è un membro di una grande famiglia di inibitori dell'acetylcholinesterase (AChE) basati sul N-benzylpiperidine, evoluto, sintetizzato ed evaluato dal Società Eisai in Giappone. Questi inibitori sono stati concepiti sulla base degli studi di QSAR prima della risoluzione della struttura 3D dell'AChE di  Torpedo californica (TcAChE) (1ea5). Migliora significativamente la prestazione, nei modelli animali, del ipofunzione cholinergica e ha un'affinità alzata per l'AChE, legandosi tanto bene all'AChE dell'anguilla elettrica che a quella del topo nella gamma del nanomolare.

Risultati
La struttura per radio-cristallografia del complesso E2020-TcAChE mostra che l'E2020 ha un'orientamento unico lungo la gola del sito attivo, distendendosi del sotto-sito anionico (W84 ) del sito attivo in basso, al sito anionico periferico ( vicino al W279 ) in alto, via le interazioni di accatastamento aromatico con gli aminoacidi aromatici conservati. L'E2020 non interagisce tuttavia, direttamente con la triade catalitica o col 'buco oxyanion', ma solamente  in modo indiretto mediante molecole del solvente.

Conclusioni
Lo struttura cristallografica mostra, a posteriori, che il design dell'E2020 ha utilizzato parecchie caratteristiche importanti della gola del sito attivo dell'AChE ed anche un alto grado di selettività per l'AChE paragonata a quella per la butyrylcholinesterase (BChE). Mette anche in evidenza delle zone di vuoto nella gola che non sono occupate dall'E2020 e potrebbe fornire dei siti per le modifiche potenziali dell'E2020 per produrre dei medicinali coi profili farmacologici migliorati.

A proposito di questa Struttura
1EVE è una struttura di proteina sola di sequenza di Torpedo californica con NAG ed E20 come ligands. Attiva come Acetylcholinesterase col numero EC 3.1.1.7. Dalle informazioni cristallografiche completi sono disponibili su OCA.

Riferimento
Structure of acetylcholinesterase complexed with E2020 (Aricept): implications for the design of new anti-Alzheimer drugs., Kryger G, Silman I, Sussman JL, Structure. 1999 Mar 15;7(3):297-307. PMID:10368299

See 1eve, 1eve (Chinese), 1eve (Spanish), 1eve (Russian), 1eve (Turkish) & 1eve (French).